Einfluss extrazellulärer Metabolite auf die Entwicklung von Vorhofflimmern : Studien am humanen atrialen künstlichen Herzgewebe

Abstract

In dieser Arbeit wurde die Rolle des extrazellulär vorliegenden Intermediärstoffwechsel-Metaboliten von C18:1 AC in der Pathophysiologie von Vorhofflimmern untersucht. Der Fokus lag auf der Identifikation metabolischer Prozesse und von Signalwegen und strukturellen sowie funktionellen Veränderungen im künstlichen Herz-gewebe (EHT), die durch C18:1 AC hervorgerufen wurden. Gleichzeitig sollten potenzielle co-regulierte extra-zelluläre Biomarker ermittelt werden, die den zuvor identifizierten prädiktiven Wert von C18:1 AC für das Neuauftreten von Vorhofflimmern im Rahmen einer Biomarker-Matrix erhöhen könnten. Dazu wurden atriale und ventrikuläre EHTs aus Stammzell-abgeleiteten humanen Herzmuskelzellen mit C18:1 AC in Konzentrationen von 5,10 und 25 μM behandelt und mittels Proteom- und Metabolomanalysen untersucht. Ergänzend erfolgten histologische Untersuchungen, um von C18:1 AC induzierte strukturelle Veränderungen sichtbar zu machen. Um darüber hinaus einen potenziellen Klasseneffekt der Acylcarnitine zu prüfen, wurden die Effekte von C18:1 AC mit denen verwandter Acylcarnitine, C3 AC, C8 AC und C16 AC, auf die Kontraktilität der EHTs verglichen. Die Ergebnisse zeigen und bestätigen, dass C18:1 AC die mitochondriale Atmung und die oxidative Phosphorylierung beeinträchtigt, was zu einer Umstellung auf eine ineffiziente Glykolyse führt. Gleich-zeitig wird die Cholesterin-Homöostase aktiviert, mutmaßlich um die Zellmembran zu stabilisieren, während energieintensive Prozesse wie die Muskelkontraktion herunterreguliert werden. Die Metabolomanalyse weist auf Stoffwechselmechanismen hin, die voraussichtlich den zellulären Stress kompensieren sollen. Ein Klassen-effekt anderer Acylcarnitine konnte eher ausgeschlossen werden, was die spezifische Wirkung von C18:1 AC hervorhebt. Zusammenfassend liefert diese Arbeit wertvolle Erkenntnisse darüber, wie C18:1 AC die Zell-funktion beeinflusst und legt die Grundlage für die Entwicklung einer Biomarkermatrix, die das Risiko für Vorhofflimmern besser vorhersagen könnte.